批准了!婴幼儿不可错过

更新时间:2024-01-03 06:05:46作者:无忧百科

批准了!婴幼儿不可错过

合胞病毒是引起儿童急性下呼吸道感染的首要病原体,传染性是流感病毒的近4倍,合胞病毒严重感染还可能造成长期的肺功能损伤,预防是重中之重。

撰文 |凌骏

今日(1月2日),赛诺菲与阿斯利康共同宣布,联合开发的呼吸道合胞病毒(RSV)预防性尼塞韦单抗(Nirsevimab)正式获中国国家药品监督管理局批准上市,用于预防新生儿和婴儿由RSV引起的下呼吸道感染。

这是我国首个获批的RSV感染预防性产品。

统计数据显示,在足月到约一岁的婴儿中,RSV感染是全球第二大死因,仅次于疟疾。但此前半个多世纪,学界对其疫苗的开发均以失败告终,临床医生只能在感染者出现并发症后,进行辅助或对症治疗,如吸氧、雾化、机械通气等。美国的一项流行病学调查显示,全球每年因RSV产生的直接经济负担,超过800亿美元。

转机出现在去年。全球几家制药巨头纷纷拿出旗下产品优异的III期临床数据。今年5月起,美国FDA先后批准葛兰素史克、辉瑞、阿斯利康/赛诺菲的产品上市。根据富瑞金融集团分析师的预测,2030年RSV疫苗的全球市场份额将达150亿美元,是人类历史上最畅销的疫苗之一。

打破历史,国内首个且唯一的RSV预防手段

作为一种极其常见的、通过空气传播的病毒,呼吸道合胞病毒(RSV)感染的风险人群是婴幼儿和老年人,感染会引起发热、咳嗽等症状,严重时还会引发呼吸窘迫,甚至造成气道完全堵塞,引发呼吸衰竭和死亡。

有估算数据指出,我国每年约有高达90万名儿童因RSV感染而住院,是全球因RSV导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一。

“合胞病毒对于1岁以下的婴儿来说尤其危险,因为他们的肺部尚未发育成熟,气道像铅笔尖一样细嫩,更容易因为肿胀、充血、细胞脱落而阻塞气道。”国家呼吸系统疾病临床医学研究中心顾问申昆玲教授表示,部分婴儿严重感染后还会出现反复喘息或哮喘,这是肺功能受损的表现,所造成的影响可能长达数年。

本次Nirsevimab在国内获批,主要基于中国III期CHIMES研究、中国健康成人I期研究、全球III期MELODY/MEDLEY研究等多个临床试验结果。

今年4月20发布于顶刊《新英格兰医学杂志》的MELODY研究结果显示,对胎龄至少35周出生的婴儿,相比安慰剂组,Nirsevimab降低了76%因RSV引起下呼吸道感染导致的住院风险,针对严重的RSV下呼吸道感染总体疗效为78.6%。

安全性方面,接种后的不良反应皮疹发生率为0.7%,发热发生率为0.5%,安全性与生理盐水相似。

通过单剂量肌肉注射,Nirsevimab适用于即将进入或出生在第一个RSV感染季的新生儿和婴儿,此前已先后在英国、西班牙、奥地利等欧洲多国和美国获批上市。

2023年起,西班牙加利西亚地区开始给所有符合条件的婴儿提供接种服务,接种率达90%。根据当地最新的真实世界数据,相比疫情前4年,2023年六个月以下的婴儿合胞病毒累计住院率呈下降趋势。

我国的合胞病毒流行高峰主要集中在冬季和春季。高发季从11月开始,约持续24周直到次年4月。据悉,Nirsevimab将于2024-2025年RSV感染季在中国正式上市供应。

“我国是合胞病毒流行高发国家之一。”中国疾病预防控制中心流行病学前首席科学家曾光教授表示,“合胞病毒是引起儿童急性下呼吸道感染的首要病原体,传染性是流感病毒的近4倍,合胞病毒严重感染还可能造成长期的肺功能损伤,预防是重中之重。”

半个多世纪的研发

“RSV感染不像细菌感染一样有抗生素治疗,因此预防性药物临床需求巨大,上世纪60年代起研发就备受关注。”国内某RSV疫苗研发企业首席科学官对“医学界”表示,“但中间经历了很长一段时间冷淡期,原因是研发难度太大,临床试验屡遭滑铁卢,不少公司陆续将其排除在管线外。”

RSV疫苗开发的成败取决于病毒表面一种不稳定的蛋白——F蛋白,它在入侵人体细胞时会改变形态,而只有针对入侵细胞前构象(pre-F)的疫苗,才能诱导强烈的免疫反应。最初科学家并不知道这一过程的存在,直到2013年,美国结构疫苗学家Jason McLellan和团队在测试了数千种人类抗体后,首次获得了稳定的pre-F,发现了新的中和抗体表位,为后续一系列开发奠定了基础。


同年,《科学》杂志将“年度十大科学突破”授予了这一项研究,全球几家巨头制药公司也立即跟进,重回RSV疫苗研发赛道,对应的疫苗在2017年左右接连进入临床试验——使用的都是经过结构设计的pre-F。

2023年至今,全球共有3款RSV感染预防药物获批上市,包括两款疫苗和长效单抗Nirsevimab。

率先破冰的是葛兰素史克旗下疫苗Arexvy,于今年5月获FDA批准成为全球首个上市的RSV疫苗。针对60岁以上老人,III期临床试验数据显示,Arexvy总体保护效力为82.6%,对严重感染病例(至少2种症状)为94.1%。


辉瑞紧随其后,6月6日,旗下二价RSV疫苗Abrysvo同样获批用于60岁以上人群,对严重感染病例的有效性为85.7%。8月21日又获批将接种范围扩展至孕妇,一项针对18国7400名妇女的研究发现,Arexvy在预防孩子出生后3个月内严重感染的有效率为82%,6个月内为 70%。

依赖新冠mRNA疫苗声名大噪的莫德纳也蓄势待发,旗下RSV疫苗mRNA-1345已在欧盟、瑞士、澳大利亚和美国提交了上市申请。

而Nirsevimab则是目前唯一能直接给婴儿注射的RSV感染预防性药物。“直接给婴儿注射疫苗,存在着免疫学和安全性上的挑战,开发难度非常大。”前述企业首席科学官表示,预计未来很长一段时间内,预防性单抗将占据1至2岁幼童的市场。根据Global Data的药物预测数据,四款产品将在2029年占据全球总销售额的90%。

本土研发情况如何?

公开资料显示,目前国内至少有14家企业布局了RSV疫苗管线,包括艾棣维欣、石药集团、艾博生物、三叶草等,技术路线涵盖亚单位、载体、核酸等,多数处于临床前阶段。根据Frost&Sullivan的分析数据,2030年我国潜在的RSV预防需求人群将达到2968万人,年市场空间有望达18亿-55亿美元。

进展最快的是艾棣维欣的重组蛋白RSV疫苗ADV110,于2021年在澳大利亚启动II期临床,今年10月底发表在预印本平台medRxiv的初步结果显示,安全性良好,并表现出良好的免疫原性和量效关系。

优锐医药则在2022年斥资1250万美元,与丹麦Bavarian Nordic签订合作协议,获得对方RSV疫苗MVA-BN在亚洲特定国家的开发和商业化权益。但随着今年7月Bavarian Nordic宣布III期临床试验失败, 这款疫苗也将退出市场争夺。

尽管赛道火热,但国内仍处于RSV疫苗研发的早期阶段,回顾RSV疫苗研发历程,先弄清楚什么样的抗原才能诱导最强烈的免疫反应,再去构建这个抗原并设计疫苗,这是21世纪初结构疫苗学领域首次提出的理论。一位病毒学专业人士表示,“海外相关开发探索了几十年,而我国虽然是结构生物学家最多的国家之一,将其和疫苗学融合,在结构疫苗学科上的基础却非常薄弱。”

上海申银万国证券研究所也在发布的行业报告给出风险提示,“国内企业在研发领域存在经验积累不足的问题,后续疫苗研发过程中存在临床试验结果、审批结果等较大不确定性。”

另一个不容忽视的问题是,RSV疫苗在国内到底能有多大的实际需求。

从数据上看,除了网红HPV疫苗,我国的非免疫规划疫苗接种率长期惨淡,即便最广为人知的流感,2021至2022年流行季的疫苗接种率仅2.46%,相比之下美国同期约51.4%。


更不用提RSV疫苗。在2022年12月底举行的中华呼吸道合胞病毒论坛上,国家疾控局传染病防控司一级巡视员贺青华称,目前我国尚没有开展大规模的、系统可持续的呼吸道合胞病毒的监测研究,对于呼吸道合胞病毒的疾病负担以及在我国的流行状况、流行规律等方面的情况,掌握尚不全面。

“疫苗和药物不同,它是针对健康人群的,只有当全民接种率达到一定比例才能形成群体免疫,降低总体疾病负担。”前述病毒学专业人士分析,“因此它不能只是北上广的‘专供’。最终的政策、公众认知、产品价格和保存条件等,是否能支持疫苗覆盖到偏远地区?这是一个重要的公共卫生问题。”

据悉,从2020年起,由中疾控病毒病预防控制所牵头,联合全国16个省市CDC和哨点医院的“SEARCH-RSV监测网络”着手建设,作为首个全国性的RSV监测网络,中疾控病毒病预防控制所张燕研究员对《南方都市报》称,“目的是为了提高我国不同地区RSV相关住院负担的认识,确定不同地区RSV的流行季、高危人群和病毒株的变异情况。”


贺青华则在前述论坛上表示,要全方位加强调查研究、监测评价等工作,尽快全面掌握呼吸道合胞病毒的疾病负担及流行规律,加快推进疫苗、单克隆抗体在内的多种预防措施、技术的科研开发。

来源:医学界

责编:田栋梁

编辑:赵 静

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本文标签: 疫苗  流感  接种  合胞  呼吸道  婴幼儿  新冠病毒  

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